Брайан Сетцер народився в Нью-Йорку 10 квітня 1959 року. Цікаво, але першим інструментом майбутнього практично повністю зататуірованного рокабільщіка була не гітара, а якась штуковина, що називається по-англійськи "euphonium". З восьми років Брайан перейшов на щось тубообразное і дуже сильно просунувся в цьому напрямку. У підлітковому віці Сетцер захоплювався джазом і норовив всіма правдами і неправдами проникнути в клуби типу "Village Vanguard" і "Village Gate".
Саме в ті роки у Брайана вперше з'явилася ідея створення біг-бенду з лідируючої гітарою. Проте в другій половині 70-х пристрасть Сетцера до джазу кілька зменшилася, і він переключився на рокабілі.
Перша його група, "Tom Cats", проіснувала недовго, але зате на її уламках виникла інша - знаменита "Stray Cats", до складу якої крім Брайана увійшли Слім Джим Фантом і Лі Рокер. Команда досить швидко завоювала європейський ринок, а услід за цим скорився і американський. Коли "Stray Cats" ще тільки починали свою діяльність, Брайан разом зі своїм братом Гері встиг трохи взяти участь у нововолновом проекті "Bloodless Pharaos".
До середини 80-х у компанії "блудних котів" почався розлад, і Сетцер все частіше збігав на бік, підробляючи в якості сессіонщіка то у Роберта Планта, то у Боба Ділана, то ще в кого-небудь. У 1986-му вийшла його перша сольна платівка - "This Knife Feels Like Justice". На наступний рік Брайан єдиний раз у своєму житті знявся в кіно. Це був фільм Річі Валенса "La Bamba", де музикант зіграв Едді Кокрен. У 1988-му з'явився другий альбом Сетцера, "Live Nude Guitars", частина треків з якого продюсував Дейв Стюарт із "Eurythmics". Після цього Брайан ще якийсь час пропрацював в "Stray Cats", але на початку 90-х "коти" розбіглися в різні сторони. Тут-то Сетцеру і підвернувся випадок реалізувати свою давню мрію.
Як-то раз його сусіди влаштували вечірку, де грала компанія на духових інструментах. Проходив повз Брайану жартома запропонували кинути всі справи і приєднатися до них зі своєю гітарою. Досвідчений рокабільщік не вдарив обличчям у багнюку, а відіграв свої партії як треба. Більше того, незабаром після тієї вечірки він зібрав біг-бенд з 17 чоловік, що отримав назву "Brian Setzer Orchestra". Спочатку планувалося відіграти всього декілька концертів, однак вже після другого виступу "BSO" група гриміла на всю округу.
У 1994 році вийшов дебютний альбом, зустрінутий дуже тепло як публікою, так і критиками. За релізом було успішне північноамериканське турне, в рамках якого "Brian Setzer Orchestra" виступили на "Montreal Jazz Festival". Якщо перший диск "Оркестру" в основному був складений з каверів старих свінгових композицій, то для другого альбому Сетцер підготував більше свого матеріалу, а деякі треки йому допоміг написати Джо Страммер (екс-"Clash"). Вихід "Guitar Slinger" супроводжувався другим американським туром і появою бенду на "Playboy Jazz Festival". Піка популярності "Brian Setzer Orchestra" досягли з виходом альбому "The Dirty Boogie", на якому слухачам було запропоновано запальний коктейль із свінгу, рокабіллі, кантрі і блюзу. Диск отримали дві премії "Grammy", а його тираж склав понад двох мільйонів екземплярів.
Ще одну "Греммі" "BSO" відхопили в 2000 році за виконання знаменитої композиції Дюка Еллінгтона "Caravan". Як би там не було, але незабаром Брайан вирішив повернутися до своїх рокабільними коріння і, скоротивши формат своєї групи до тріо, випустив пару альбомів: "? 68 Comeback Special" і "Nitro Burnin Funny Daddy". Втім, це не означало припинення діяльності самого "Оркестру" - Сетцер трохи його "перепрофілював" і взявся записувати під маркою "BSO" всякі різдвяні пісеньки типу "Jingle Bells".