Група проіснувала близько п'яти років і за цей час здобула собі деякий успіх на місцевому радіо і телебаченні. У 1956 році з подачі Джонні Кеша Орбісон можете стежити за "Sun Records", і з цього моменту, закинувши навчання, Рой повністю присвятив себе музиці.
Перший успіх прийшов до артиста з синглом "Ooby Dooby", випущеним влітку 1956-го. На жаль, інші платівки, записані Орбісон на "Sun" не мали такої популярності, і тому Рой взявся складати пісні для інших виконавців (однією з найвідоміших композицій того періоду була "Claudette", заспівана братами Еверлі). Якийсь час Орбісон трудився під прапором "RCA", але в 1959 році за порадою Подружжя Аткінса перебрався на "Monument Records". Саме тут на повну силу розкрився талант Роя як вокаліста.
Все почалося з балади "Only The Lonely", що стала номером два в Америці і підкорила вершину британських чартів. За наступні п'ять років пісні у виконанні Орбісона 15 разів побували в Топ 40. Серед них були не тільки романтичні медляки типу "Running Scared", "Crying", "In Dreams", "It s Over", але й блюзові номери ("Dream Baby", "Candy Man", "Mean Woman Blues"), а також самий відомий шлягер співака "Pretty Woman", який очолив списки "Billboard" у розпал британського вторгнення. У першій половині 60-х Орбісон з успіхом гастролював разом з "Beach Boys", "Rolling Stones" та "Beatles", а Джон Леннон навіть намагався копіювати його стиль. Фортуна різко відвернулася від Роя в 1965 році, коли він уклав новий контракт з "MGM Records". Хітів з цього моменту майже не стало, і популярність співака (особливо в Америці) впала майже до нуля.
Творчий криза супроводжувалася сімейними трагедіями: у 1966-му в аварії загинула перша дружина Орбісона, Клодетт, а через два роки, коли музикант знаходився на гастролях в Англії, згорів його будинок, і пожежа забрала життя двох його синів. Рой стійко переніс ці втрати і продовжив кар'єру співака, але колишньої успіх не поспішав повертатися до нього. У США його творіння користувалися дуже помірним попитом, а якщо який-небудь пісні і доводилося прорватися в чарти, то це траплялося де-небудь у Німеччині або Австралії.
У 1973-му Орбісон перейшов на "Mercury Records", а в 1976-му повернувся на "Monument", але всі ці метання не принесли ніяких результатів, і кар'єра музиканта була похмурою аж до середини 80-х. Увага широкої публіки повернулося до артиста лише після того, як пісня "In Dreams" увійшла в саундтрек до фільму Девіда Лінча "Blue Velvet". Незабаром той факт, що творчість співака не забуте і користується повагою, був підтверджений введенням Орбісона в "Зал Слави Рок-н-Ролла", причому урочисту промову виголошував великий шанувальник Роя, Брюс Спрінгстін. На хвилі повернувся інтересу був записаний концертний альбом з популярними раніше хітами, "A Black & White Night Live". У роботі над ним взяли участь багато відомих музикантів, а керував усім Ті-Бон Бернетт.
Акція пройшла на ура, а незабаром після цього Рой разом з Бобом Діланом, Джорджем Харрісоном, Джеффом Лінном і Томом Петті опинився в проекті "Traveling Wilburys". Після закінчення сесій "Vol. 1" Орбісон записав свій найвдаліший за довгі попередні роки альбом, "Mystery Girl". На жаль, музиканту не вдалося насолодитися успіхом цієї платівки, оскільки 6 грудня 1988 в результаті серцевого нападу виконавець незабутньої "Pretty Woman" помер.